Tahta geçen II. Bayezid’in daveti üzerine ailesiyle birlikte İstanbul’a gitti. Sarayda kâtip ve hizmetlilere muallim olarak görevlendirildi. Eserlerinin ketebesinde “kâtibü’s-sultân Bâyezîd Han” unvanını kullandı. II. Bayezid’in vefatından sonra I. Selim dönemini talebe yetiştirerek ve müridlerini irşad ederek geçirdi. Kanûnî Sultan Süleyman’ın onu saraya davet ederek hürmet gösterdiği, artık yaşlanmış olan hattata bir samur kürk giydirip hayır duasını aldığı bilinmektedir.
Şeyh Hamdullah zamanının ünlü okçularındandı. Okmeydanı’nda onun hatırasına dikilen taşta “Sâhibülmenzil Hamdullah ibnü’ş-şeyh reîsü’l-hattâtîn şeyhü’r-râmiyân, sene 911” yazılıdır. II. Bayezid tarafından Mahmud ve Hamza dedelerden sonra Okmeydanı Atıcılar Tekkesi şeyhliğine tayin edilmiştir. Kaynaklarda ayrıca Şeyh Hamdullah’ın Üsküdar’dan Sarayburnu’na yüzecek kadar iyi bir yüzücü olduğu belirtilmektedir.
Öğrencilerinde bir hitabında: İyi bir yazı sağlıklı ve dinç bir vücut ile olur. Kendinize iyi bakacak, talim yapacaksınız. Güreş tutmak, koşmak, yüzmek, ok atmak, ata binmek, kılıç kullanmak bu saydığım talimlerden bazılarıdır. Talim sizi güçlü yapar.
1520 yılında vefat etti. Cenaze namazı Ayasofya Camii’nde kılınmış, vasiyetine uyularak Karacaahmet Mezarlığı’na defnedilmiştir. Birçok meşhur hattat Şeyh Hamdullah’ın mezarının yakınına defnedilmiş, bu mekân zamanla Şeyh sofası adını almıştır.
Şeyh Hamdullah Efendi’nin kabri şerifi ; Tunusbağı Çeşmesi önünden, Karacaahmet Sultan Türbesi’ne giden Tunusbağı Caddesi üzerinde, sol tarafta ve türbeye oldukça yakın bir mesafede ve Hattatlar Mezarlığı veya şeyh Sofası adıyla bilinen yerdedir. Silindirik ayak taşı üzerinde şu kitabe bulunmaktadır.
Reisu’l-hattatin Hamdullah
El-ma’ruf bi-ibnu’ş-şeyh rahmetullahi aleyh
